糖尿病是一種以血糖長(zhǎng)期異常為特征的慢性代謝性疾病。隨著患者數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)，如何在降低管理負(fù)擔(dān)的同時(shí)，提高血糖控制的安全性和穩(wěn)定性，成為當(dāng)前糖尿病治療領(lǐng)域的重要研究方向。近年來，雖已有結(jié)合連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）與自動(dòng)胰島素輸注的閉環(huán)系統(tǒng)逐漸應(yīng)用于臨床實(shí)踐，在一定程度上改善了血糖控制效果，但其安全性仍存在局限。
近期，香港大學(xué)張世明教授課題組，聯(lián)合浙江大學(xué)王金強(qiáng)教授以及廣州醫(yī)科大學(xué)朱繼翔教授以題為“A Wearable, Dual Closed-loop Insulin Delivery System for Precision Diabetes Management”在《Advanced Materials》發(fā)表研究，提出了一種可穿戴雙閉環(huán)胰島素遞送系統(tǒng)，通過將人工智能算法控制與葡萄糖響應(yīng)性胰島素相結(jié)合，為精準(zhǔn)糖尿病管理提供了一種新的系統(tǒng)級(jí)解決方案。
單一閉環(huán)系統(tǒng)的安全性挑戰(zhàn)
現(xiàn)有主流的自動(dòng)胰島素遞送系統(tǒng)通常采用單一電子閉環(huán)結(jié)構(gòu)：系統(tǒng)基于 CGM 數(shù)據(jù)，由算法計(jì)算胰島素給藥劑量并控制胰島素泵執(zhí)行輸注。該模式在理想條件下能夠有效降低高血糖發(fā)生率，但其運(yùn)行高度依賴血糖監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。
在實(shí)際使用中，CGM 讀數(shù)可能受到傳感器延遲、局部組織環(huán)境或外界干擾影響。一旦血糖信號(hào)出現(xiàn)偏差，系統(tǒng)可能持續(xù)輸出不恰當(dāng)?shù)囊葝u素劑量，從而增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。因此，如何在系統(tǒng)層面引入冗余安全機(jī)制，成為閉環(huán)胰島素遞送技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展的關(guān)鍵問題。
圖1. 雙閉環(huán)系統(tǒng)的整體概念。
雙閉環(huán)設(shè)計(jì)：電子調(diào)控與化學(xué)反饋協(xié)同
針對(duì)上述問題，研究團(tuán)隊(duì)提出“雙閉環(huán)”設(shè)計(jì)理念，即在傳統(tǒng)電子閉環(huán)的基礎(chǔ)上，引入獨(dú)立運(yùn)行的化學(xué)閉環(huán)調(diào)節(jié)機(jī)制（圖1）。
該系統(tǒng)由三部分構(gòu)成：連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)模塊、基于人工智能的預(yù)測(cè)與控制算法，以及葡萄糖響應(yīng)性胰島素（GRI）。其中，電子閉環(huán)負(fù)責(zé)對(duì)血糖變化進(jìn)行預(yù)測(cè)和給藥決策，而化學(xué)閉環(huán)則通過胰島素分子自身的葡萄糖響應(yīng)特性，對(duì)釋放速率進(jìn)行被動(dòng)調(diào)節(jié)。
與完全依賴電子信號(hào)的系統(tǒng)不同，GRI 能夠根據(jù)體內(nèi)葡萄糖水平變化自動(dòng)調(diào)控胰島素釋放。當(dāng)血糖升高時(shí)，胰島素釋放加快；當(dāng)血糖下降時(shí)，釋放速率相應(yīng)降低，從而在物理化學(xué)層面形成對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)的約束。
基于 AI 的血糖預(yù)測(cè)與閉環(huán)控制
在電子閉環(huán)部分，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種基于 Transformer 架構(gòu)的深度學(xué)習(xí)模型，用于預(yù)測(cè)未來 30 分鐘的血糖變化趨勢(shì)。模型輸入為連續(xù)的歷史 CGM 數(shù)據(jù)，能夠同時(shí)捕捉短期和中長(zhǎng)期血糖波動(dòng)特征。
預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)一步與 PID 控制算法結(jié)合，用于動(dòng)態(tài)調(diào)整胰島素輸注速率。相較于僅依賴當(dāng)前血糖值的控制方式，該策略能夠在血糖變化發(fā)生前進(jìn)行提前干預(yù)，從而減少劇烈波動(dòng)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該預(yù)測(cè)模型在不同測(cè)試條件下均表現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確性，預(yù)測(cè)血糖與實(shí)際測(cè)量值之間具有良好一致性，為后續(xù)給藥決策提供了可靠基礎(chǔ)（圖2）。
圖2. GRI的合成與驗(yàn)證。
葡萄糖響應(yīng)性胰島素的作用驗(yàn)證
研究中使用的 GRI 由可降解聚合物與重組人胰島素通過靜電作用形成納米復(fù)合結(jié)構(gòu)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，該胰島素在高血糖環(huán)境下釋放速度明顯提高，而在血糖恢復(fù)正常后釋放逐漸減緩。
在糖尿病大鼠模型中，單次注射 GRI 可維持較長(zhǎng)時(shí)間的正常血糖區(qū)間，相比普通胰島素顯著降低了血糖反彈和低血糖發(fā)生的概率。這一特性為系統(tǒng)提供了獨(dú)立于電子控制之外的安全緩沖（圖3）。其中，提取糖尿病大鼠間質(zhì)液（ISF）的中空微針是采用摩方精密面投影微立體光刻（PμSL）技術(shù)（microArch? S240，精度：10μm）制備而成。
圖3. 雙閉環(huán)系統(tǒng)集成與可穿戴設(shè)備驗(yàn)證以提升安全性。
雙閉環(huán)系統(tǒng)的整體效果評(píng)估
在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)比了傳統(tǒng)單閉環(huán)系統(tǒng)與雙閉環(huán)系統(tǒng)在血糖控制效果上的差異。結(jié)果顯示，在使用相同算法和控制參數(shù)的情況下，引入 GRI 的雙閉環(huán)系統(tǒng)能夠顯著提高正常血糖維持時(shí)間，同時(shí)降低高血糖和低血糖發(fā)生比例。
此外，血糖波動(dòng)幅度明顯減小，表明系統(tǒng)在穩(wěn)定性方面具有優(yōu)勢(shì)。組織學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)明顯炎癥反應(yīng)，提示該系統(tǒng)在短期內(nèi)具有良好的生物相容性。
研究意義與發(fā)展前景
該研究提出的雙閉環(huán)胰島素遞送系統(tǒng)，從系統(tǒng)設(shè)計(jì)層面為閉環(huán)糖尿病管理引入了新的安全機(jī)制。通過將算法預(yù)測(cè)控制與化學(xué)反饋調(diào)節(jié)相結(jié)合，該方案在降低對(duì)單一數(shù)據(jù)源依賴的同時(shí)，提高了整體運(yùn)行的魯棒性。
研究團(tuán)隊(duì)指出，目前相關(guān)驗(yàn)證仍基于動(dòng)物模型，未來需在更復(fù)雜的生理?xiàng)l件和臨床場(chǎng)景中進(jìn)一步評(píng)估系統(tǒng)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性與適用性。盡管如此，該工作為可穿戴糖尿病管理設(shè)備的發(fā)展提供了新的技術(shù)思路，也為多閉環(huán)調(diào)控系統(tǒng)在其他代謝疾病中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202514945
