全球每年有超過200萬女性被確診為乳腺癌，這是女性發病率最高的惡性腫瘤。在乳腺癌的診療過程中，活檢后進行組織標記是多項國際指南推薦的標準流程，醫生需要在病灶部位植入一個標記物，以便后續隨訪和手術時能夠使用影像學手段準確定位。
然而，當前廣泛使用的金屬組織標記物存在三大痛點：一是超聲圖像下難以辨識，常常顯示為一片模糊區域，識別高度依賴醫生經驗；二是金屬材料不可降解，永久殘留體內；三是硬質材料與軟組織力學不匹配，容易移位并造成組織損傷。
2026年5月22日，華中科技大學集成電路學院臧劍鋒、唐瀚川團隊在《Science Advances》上發表了題為“Bandgap-enabled ultrasound tissue marking by a biodegradable metastructured hydrogel implant”的研究論文，提出了一種全水凝膠、可降解、可經18G穿刺針注射的超聲組織標記物。該研究通過聲學帶隙設計，使標記物能夠反射特定頻率的超聲波，借助頻率-顏色映射技術，在常規B超圖像上疊加彩色信號，實現直觀、準確的彩色超聲組織標記。研究為乳腺癌的精準診斷與治療提供了全新的解決方案。
現有組織標記物的困境？
在乳腺癌診療中，組織標記物的核心功能是標記活檢部位，便于后續治療隨訪中的精確定位。然而，當前主流標記物幾乎都采用不銹鋼、陶瓷等高模量、高密度材料。這是由B模式超聲成像原理決定的：使用硬質材料能增強反射聲波幅度，從而與軟組織形成對比。然而，這種設計帶來了不可避免的問題。由于B超的空間分辨率遠低于X射線和磁共振成像，標記物的形狀細節幾乎無法分辨，在圖像上只是一團模糊的高亮區域。加之B超缺乏頻率特異性，任何高回聲組織都可能造成干擾，標記物識別嚴重依賴醫生經驗。
臨床上為改善辨識度，不得不將標記物尺寸設計得更大（通常約5 mm），但這進一步增加了植入創傷和移位風險。更重要的是，金屬材料不可降解。部分產品采用聚合物涂層包裹，但核心金屬組件在涂層降解后仍然殘留，無法實現真正的全降解。一個完全柔性、完全可降解、且具有強辨識性的組織標記物，一直是該領域未能實現的目標。
從“形狀辨識”到“頻率指紋”
面對這一困境，研究團隊另辟蹊徑，獨創性地利用聲學帶隙這一物理原理，設計了全新的解決方案（圖1）。所謂聲學帶隙，指的是特定周期性結構（即超結構）能夠完全反射特定頻率范圍內的聲波。該團隊在柔軟的水凝膠（PVA，聚乙烯醇）內部構建了按特定規律排列的空氣微腔陣列，這些微腔如同一組“微型音叉”，當超聲波照射時，每一組微腔都會反射出特定頻率的聲波。
通過精細設計微腔的直徑和間距，團隊實現了對不同掃描線上反射波頻率的精準調控。每個標記物都擁有獨一無二的“頻率指紋”。在成像端，研究團隊開發了頻譜超聲成像技術：通過對感興趣區域進行線掃描，獲取時域回波信號，經過快速傅里葉變換后提取頻率特征，最后將頻率映射為顏色，疊加在常規B超圖像上。如此一來，超結構水凝膠（簡稱超凝膠）標記物以特征色塊的形式清晰呈現，醫生可以直觀定位，不再依賴經驗判斷。在保證辨識性的同時，團隊將標記物尺寸做到了僅1.5×1×1 mm3，能夠通過臨床常用的18G穿刺針直接植入，大幅降低了對患者的創傷。
圖1. 基于帶隙技術的可降解超聲組織標記。
如何讓一塊水凝膠擁有“彩色指紋”？
這項技術的核心在于柔軟的聚乙烯醇水凝膠內部構筑的空氣微腔陣列，當超聲波的頻率恰好落在某組空氣微腔超結構的“帶隙”范圍內時，聲波就會被全反射。其中空氣微腔陣列模具是由摩方精密面投影微立體光刻（PμSL）技術（nanoArch? S140，精度：10μm）制備而成。具體來說（圖2）：
·結構決定頻率
每一組空氣微腔的排列周期（晶格常數a）和微腔直徑（d）共同決定了該結構反射的超聲中心頻率。通過讓不同掃描線上的微腔直徑梯度變化，就可以產生一系列漸變的反射頻率。
·從“回波”到“顏色”
常規B超只能看到灰度明暗。而該工作開發了頻譜超聲成像方法：先用超聲線掃描獲取感興趣區域的時域回波信號，再通過快速傅里葉變換將每個位置的信號轉換為頻譜。由于不同位置反射的頻率不同，最終形成一條頻率曲線，這條曲線就是標記物獨一無二的“頻率指紋”。將每個位置的峰值頻率映射為特定的顏色（例如低頻為紅、高頻為藍），再疊加到黑白B超圖像上，就得到彩色超聲圖像。這樣，醫生無需依賴經驗判斷模糊的高亮區域，而是直接看到一塊特征鮮明的色塊——這就是“彩色超聲組織標記”。
·角度與壓縮不改變本質
論文通過仿真和實驗證明，即使穿刺后標記物發生小角度旋轉，或被超聲探頭輕微按壓（壓縮應變 < 15%），其整體頻率梯度關系依然保持不變。這種穩健性確保了在真實臨床環境下，標記物仍能被準確識別。
圖2. 使用彩色超聲識別超凝膠標記物的工作流。
多病灶兼容與活體驗證
乳腺癌常表現為多發病灶，需要植入多個標記物以便區分不同類型的病灶。研究團隊展示了“可擴展的頻率指紋”設計理念：通過調整微腔的晶格常數，三種標記物在超聲圖像上分別呈現為藍、綠、紅三種顏色，如同三色編碼一般易于區分。團隊還設計了更為豐富的頻率序列模式，使不同標記物具備類似于指紋的獨特標識。
在活體豬乳腺組織的實驗中，標記物被成功植入真實乳腺組織，在超聲引導下定位清晰。即使在存在大量高回聲組織的背景干擾下，特征顏色依然能夠從B超圖像中脫穎而出，與高回聲干擾形成鮮明對比。五秒內的連續監測顯示，標記物的頻率指紋在呼吸、心跳等生理擾動下保持相對穩定，滿足臨床隨訪的使用需求。
長期穩定性方面，大鼠皮下植入6周的跟蹤顯示，標記物的頻率指紋保持穩定，且降解速率可根據不同應用場景進行調節。與此同時，標記物在MRI和CT掃描中不產生任何偽影，而金屬標記物則會在MRI中造成嚴重的圖像扭曲，在CT中也產生顯著的偽影干擾。
展望未來，該技術平臺有望進一步拓展至更廣泛的應用場景。首先，由于頻譜超聲成像能夠解析標記物的微小頻率變化，該技術可被用于精確追蹤病灶區域的細微形態學演變，在病理學改變發生前提供預警。其次，該技術有望超越組織標記這一范疇，通過分析與微環境相互作用下的“動態指紋”，實現更多生理參數的可視化監測——例如局部pH變化、酶活性異常或炎癥因子水平，為無創的早期病理識別和個性化健康管理提供全新的技術路徑。
原文鏈接：https://doi.org/10.1126/sciadv.aee4419
